《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的京城81号地宫真实故事。 民国末期，正逢乱世，京城军阀哗变，少帅张骘生（张智霖 饰）被逼迎娶大军阀之女纪金翠（钟欣潼 饰），随即府内怪事丛生，人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”，一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤（梅婷 饰），随后 钮梦鹤离奇失踪，一夜之间京城81号惨遭灭门，留下一座破败鬼宅。 百年后，文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒，一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊，前世今生的恩怨情仇都一一浮现，而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开……

大海是神秘的，它孕育了生命，也藏着许多未知事物；而人们尚未警觉，不断用文明摧毁自然，将受到大自然的反扑。 救难队员阿杰（王阳明 饰）跟同伴在狂风暴雨中救援一艘触礁油轮，却遇到顽抗不愿放弃的船长，同时一个黑影从深海出没，把所有人都拖进海里，幸存的阿杰从此背负着同僚死亡的阴影，变得颓废丧志。 多年后，阿杰克服阴影再次登上渔船，却遭受船员阿泰（郑人硕 饰）、副船长阿丁(李李仁 饰)等人不断挑衅。某天，众人救起因游艇翻覆落海的小菁（柯佳嬿 饰），船上因为小菁的闯入产生微妙变化，船上开始意外频传，有人落海失踪、有人意外死亡，食物跟饮水更遭到破坏；船舱因为空间压迫，空气跟食物的匮乏，人们开始鼓噪惊惶失措，从互相扶持变成自相猜疑。 受困的众人面对暴风严峻的考验之际，却发现最危险的还远远不止于此，水底有着未知生物在觊觎着…狰狞相对的众人必须放下成见，携手合作才能生存。

容颜憔悴的女作家路云（何超仪 饰）为了撰写最新的小说精疲力竭，她发现自己的记忆变差，许多时候依靠药物来稳定自己的精神状态。近一段时间，路云的情况似乎有所恶化，她经常被一个诡异梦境所困扰，为此几近崩溃。这日一早，噩梦醒来的路云打电话给在外地公干的老公张世权（谢承均 饰），丈夫给她以安慰，并告知当天搭乘飞机回家。而电话的另一头，张世权刚和另一位女子刘伶结束缠绵。在出版社和编辑洽谈时候，路云惊悉丈夫的飞机失事的噩耗。她匆匆赶往事故处理现场，结果偶遇刘伶的丈夫韩斌（夏凡 饰）。 韩斌从妻子的遗物中发现陌生男人的手机，她千方百计试图弄清妻子生前的秘密。通过手机卡，韩斌和路云建立联系，他们也将携手揭开另一半可以隐藏的秘密……

一名科学家因为发现新型人体基因，荣获医学大奖，但他还不满足，还非法用人体做实验，不想实验出现了意外，没想到会失败的他经常过度饮酒。由于一次酒驾撞死一家三口，他被吊销执照，弄得妻离子散。失意的他不小心把装满“新型人体基因”的试管打翻，流入下水道，污染了当地的水源。一些人饮用后，身体发生变异，开始疯狂噬咬同类......Linda开车遇上了车祸晕了过去，醒来后四处找女儿，却不想引来了丧尸的追逐......一些黑帮分子正在窝点娱乐，碰上进108区救人的SWAT队员并发生枪战，以为是来围剿他们的。然而，当尸群来袭，他们只得同心协力......因在黑道老板的夜店贩卖毒品，2个来台湾闯荡的外国人被绑在了地下室，看到外面丧尸来袭，2人拼命合力逃脱......在这个丧尸横行的108区，这些生还者最终只剩下了3人被姗姗来迟的军队指挥官所救，而他们，只是暂告安全......