梅远贵（邓超 饰）是一个情感经历极为丰富的男人，虽然有过这样那样的失败恋情，却也帮他铺就了一条通往荣华复归的康庄大道。现如今的梅远贵生活在首都北京，与其精英团队操办起帮人分手的奇葩业务，无论你有着怎样的感情和生活，只要票子给足，他总会高效率地完成任务。爱情那么虚幻的东西太不可靠，还是钱最让他放心。这一天，梅照例接了一单生意，那就是帮客户甩掉美丽女孩叶小春（杨幂 饰）。小春是一个自强不息的北漂姑娘，她渴望可以让之依靠休息的港湾，同时也为了美好的明天奋力打拼。原本踌躇满志的梅远贵，从和小春接触的第一天起，他们彼此的人生就发生了改变…… 本片根据同名人气话剧改编。

查小刀（孙俪 饰）智商极高，但性格软弱怕事，莫非里（邓超 饰）不过是一介混混，但个性嚣张跋扈，一场车祸让两人相遇，莫非里毫无意外的狠狠在查小刀的身上诈了一笔。亲情淡漠，工作受挫，又遭恶人欺压，查小刀心灰意冷，无意之中得知了有一位名为折耳根（梁超 饰）的神医专治各种疑难杂症，于是便起了向他寻求良方的念头。 让查小刀没有想到的是，莫非里居然也是折耳根的病人，常年的失眠困扰着他令他痛不欲生。折耳根告诉两人，他们其实正是彼此的“良药”，为了“治病”，查小刀和莫非里结为搭档共同进退，惹出了无数的麻烦和笑话，与此同时，亦结下了深厚的感情。

在内容和风格上，网剧也全面延续了电影属性。电影中，邓超忙着“搞怪耍宝”、被奉为“分手大师”，为了客户的分手事业鞠躬尽瘁。他的奇葩跟班、被称为“深井冰天团”的分手大师们——“黑露排”、唐大师和二货保镖老六影片中也各显神通，贱萌到底。而在网剧中，邓超也没闲着。他将“深井冰天团”收为徒弟并成立“分手事务所”，专治当下社会中各种情感疑难杂症，包分百手、包拆数对。前来求助的“病友”们也个个有着传奇狗血的情感故事，分手大师们与病友在“治疗”的过程中发生的爆笑离奇荒诞的故事，搞笑段落层出不穷，观看过程分分钟让人笑cry。邓超依旧“豁出去了”，每集他会客串出现，还会在片尾大跳逗比舞，将贱逗进行到底。